Shinya Yamanaka et la découverte des cellules souches pluripotentes induites

En 1987, après avoir obtenu son diplôme de médecine à l'université de Kobe, Shinya Yamanaka entame un internat de deux ans en chirurgie orthopédique à l'hôpital national d'Osaka. Dans le bloc opératoire, il se heurte rapidement à une difficulté majeure : les interventions que ses confrères expérimentés réalisent en trente minutes lui demandent deux heures entières. Au-delà de ses problèmes de vitesse opératoire, ses rencontres au chevet des patients lui font prendre conscience que la maîtrise du bistouri ne suffit pas à résoudre des affections médicales complexes et irréversibles.

Le résident en difficulté et la prise de conscience au chevet du patient

En soignant une patiente atteinte de polyarthrite rhumatoïde, Yamanaka remarque sur sa table de chevet la photographie d'une femme épanouie prise quelques années plus tôt. Le contraste physique frappant le choque profondément, ce qui le pousse à abandonner la pratique chirurgicale pour se réorienter vers la recherche scientifique fondamentale axée sur les mécanismes sous-jacents des maladies.

Tumeurs inattendues et leçons de San Francisco

Afin d'acquérir les bases de la recherche, Yamanaka s'inscrit en doctorat de pharmacologie à l'université de la ville d'Osaka en 1989 et étudie les lipides sanguins sous la direction de Katsuyuki Miura. En 1993, bien que Yamanaka ne possède qu'une expérience minime en biologie moléculaire, Thomas Innerarity l'accepte pour un stage postdoctoral à l'Institut Gladstone des maladies cardiovasculaires, à San Francisco. Yamanaka y étudie Apobec1, une enzyme censée réduire le taux de cholestérol sanguin. Lorsqu'il surexprime Apobec1 dans le foie de souris, les animaux développent de manière inattendue des tumeurs hépatiques. L'analyse de ce résultat le conduit à découvrir Nat1, une cible située en aval et altérée dans ces tumeurs. L'étude ultérieure qu'il consacre à Nat1 dans les cellules souches embryonnaires de souris lui révèle comment les cellules souches préservent leur capacité de différenciation, réorientant son intérêt principal vers la biologie des cellules souches.

Isolement et quête de la reprogrammation

À son retour au Japon en tant que professeur assistant à la faculté de médecine de l'université de la ville d'Osaka, Yamanaka souffre d'un profond sentiment d'isolement, une période qu'il qualifie de « Post America Depression ». Chargé de changer lui-même les cages des souris et privé de soutien institutionnel pour la biologie fondamentale des cellules souches, il songe à retourner à la pratique clinique. Sa carrière prend un tournant décisif en décembre 1999 lorsqu'il obtient un laboratoire à l'Institut des sciences et technologies de Nara. Également conscient des controverses éthiques entourant la destruction d'embryons humains et le rejet immunitaire, Yamanaka se fixe un objectif à long terme : réaliser la reprogrammation nucléaire afin de convertir des cellules somatiques matures en cellules souches pluripotentes sans recourir aux embryons.

Vingt-quatre candidats et la naissance des cellules iPS

Le laboratoire de Yamanaka restreint les facteurs clés susceptibles d'induire la reprogrammation à vingt-quatre facteurs de transcription candidats exprimés dans les cellules souches embryonnaires. Le chercheur Kazutoshi Takahashi teste ces candidats sur des cellules somatiques issues de souris rapporteurs Fbxo15-neoR, qui n'expriment une résistance aux antibiotiques qu'une fois reprogrammées dans un état analogue à celui des cellules souches embryonnaires. Lorsque Takahashi transfecte les fibroblastes rapporteurs avec chaque candidat individuellement au moyen de rétrovirus, aucune colonie résistante aux médicaments n'apparaît. Cependant, l'introduction simultanée des vingt-quatre facteurs produit des colonies résistantes aux médicaments qui reproduisent les cellules souches embryonnaires en matière de structure, de prolifération et de pluripotence.

En prouvant que des cellules cutanées matures pouvaient être reconverties en cellules souches pluripotentes sans détruire d'embryons humains, Yamanaka lève un obstacle majeur de la biologie des cellules souches. Sa découverte des cellules souches pluripotentes induites (iPS) a transformé la biologie cellulaire et l'ingénierie tissulaire, ce qui lui vaut de partager le prix Nobel de physiologie ou médecine en 2012.

Image de couverture : illustration générée par IA ; ce n’est pas une photographie documentaire.

Source: Nobel Prize Shinya Yamanaka