Shinya Yamanaka und die Entdeckung induzierter pluripotenter Stammzellen

Nach dem Abschluss seines Medizinstudiums an der Universität Kōbe begann Shinya Yamanaka 1987 eine zweijährige Facharztausbildung in der Orthopädie am Osaka National Hospital. Im Operationssaal stieß er jedoch rasch auf eine erhebliche Hürde: Chirurgische Eingriffe, die erfahrene Kolleginnen und Kollegen in dreißig Minuten bewältigten, dauerten bei ihm zwei volle Stunden. Über seine Schwierigkeiten mit der Operationsgeschwindigkeit hinaus verstärkten Begegnungen am Krankenbett seine Erkenntnis, dass reine Fertigkeiten mit dem Skalpell nicht ausreichten, um komplexe, irreversible Erkrankungen zu behandeln.

Der kämpfende Assistenzarzt und die Erkenntnis am Krankenbett

Bei der Behandlung einer Patientin mit schwerer rheumatoider Arthritis bemerkte Yamanaka ein Foto auf ihrem Nachttisch, das sie wenige Jahre zuvor in einem fröhlichen und gesunden Zustand zeigte. Der drastische körperliche Verfall schockierte ihn zutiefst und gab den Ausschlag für seinen Entschluss, die chirurgische Praxis zu verlassen und sich der wissenschaftlichen Grundlagenforschung zu widmen, um die zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen zu entschlüsseln.

Unerwartete Tumoren und die Lektionen von San Francisco

Um ein solides wissenschaftliches Fundament aufzubauen, begann Yamanaka 1989 ein Promotionsstudium der Pharmakologie an der Städtischen Universität Osaka unter Katsuyuki Miura, wo er Blutfette erforschte. Trotz Yamanakas geringer Vorkenntnisse in der Molekularbiologie nahm ihn Thomas Innerarity 1993 für ein Postdoktoranden-Stipendium am Gladstone Institute of Cardiovascular Diseases in San Francisco auf. Yamanaka untersuchte dort Apobec1, ein Enzym, von dem man erwartete, dass es den Cholesterinspiegel im Blut senken würde. Als er Apobec1 in den Lebern von Mäusen überexprimierte, entwickelten die Tiere unerwartet Lebertumoren. Die Nachforschung zu diesem Ergebnis führte ihn zu Nat1, einem nachgeschalteten Zielgen, das in den Tumoren verändert war. Seine spätere Untersuchung von Nat1 in embryonalen Stammzellen von Mäusen enthüllte, wie Stammzellen ihre Fähigkeit zur Differenzierung aufrechterhalten. Dies verschob sein primäres Forschungsinteresse entscheidend auf die Stammzellbiologie.

Isolation und die Suche nach der Umprogrammierung

Nach seiner Rückkehr nach Japan als Assistant Professor an der Medizinischen Fakultät der Städtischen Universität Osaka litt Yamanaka unter schwerer Isolation – eine Phase, die er selbst als „Post America Depression“ bezeichnete. Da er Mäusekäfige eigenhändig reinigen musste und es an institutioneller Unterstützung für die fundamentale Stammzellbiologie fehlte, zog er in Erwägung, wieder in die klinische Praxis zurückzukehren. Der Wendepunkt seiner Karriere folgte im Dezember 1999, als er ein eigenes Labor am Nara Institute of Science and Technology zugesprochen bekam. Eingedenk der ethischen Kontroversen um die Zerstörung menschlicher Embryonen sowie der Problematik der Immunabstoßung formulierte Yamanaka ein langfristiges Ziel: das Erreichen einer zellulären Umprogrammierung, um reife somatische Zellen ohne den Einsatz von Embryonen in pluripotente Stammzellen zu verwandeln.

Vierundzwanzig Kandidaten und die Geburt der iPS-Zellen

Yamanakas Labor verengte die potenziellen Auslöser der Umprogrammierung auf vierundzwanzig Kandidaten-Transkriptionsfaktoren, die in embryonalen Stammzellen exprimiert werden. Der Forscher Kazutoshi Takahashi testete diese Kandidaten an somatischen Zellen aus Fbxo15-neoR-Reportermäusen, die erst dann eine Antibiotikaresistenz ausbilden, wenn sie in einen embryonalen stammzellähnlichen Zustand umprogrammiert werden. Als Takahashi die Reporter-Fibroblasten über Retroviren mit den einzelnen Kandidatengenen schleuste, bildeten sich keine resistenten Kolonien. Die zeitgleiche Einbringung aller vierundzwanzig Faktoren führte jedoch zur Entstehung arzneimittelresistenter Kolonien, die embryonalen Stammzellen hinsichtlich Struktur, Proliferation und Pluripotenz gänzlich glichen.

Durch den Nachweis, dass sich reife Hautzellen ohne die Zerstörung menschlicher Embryonen wieder in pluripotente Stammzellen zurückverwandeln lassen, löste Yamanaka ein zentrales Nadelöhr der Stammzellforschung. Seine Entdeckung der induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) revolutionierte die Zellbiologie sowie das Tissue Engineering und gipfelte darin, dass Yamanaka 2012 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin zugesprochen bekam.

Titelbild: KI-generierte Illustration; kein Dokumentarfoto.

Quelle: Nobel Prize Shinya Yamanaka