Shinya Yamanaka y el descubrimiento de las células madre pluripotentes inducidas

En 1987, tras obtener su título de médico en la Universidad de Kobe, Shinya Yamanaka comenzó una residencia de dos años en cirugía ortopédica en el Hospital Nacional de Osaka. En el quirófano tropezó rápidamente con un gran obstáculo: intervenciones quirúrgicas que sus colegas con más experiencia completaban en treinta minutos a él le llevaban dos horas enteras. Más allá de sus dificultades con la velocidad en el quirófano, los encuentros con los pacientes junto a la cama confirmaron su certidumbre de que la destreza con el bisturí no bastaba para resolver patologías complejas e irreversibles.

El residente frustrado y la revelación junto a la cama del paciente

Al atender a una paciente con artritis reumatoide, Yamanaka observó en su mesa de noche una fotografía que la mostraba radiante unos años atrás. El marcado contraste físico lo impactó profundamente y desencadenó su decisión de abandonar la práctica quirúrgica para orientarse hacia la investigación científica básica sobre los mecanismos subyacentes de las enfermedades.

Tumores inesperados y las lecciones de San Francisco

Para sentar las bases de su formación como investigador, Yamanaka se matriculó en 1989 en el programa de doctorado en Farmacología de la Universidad de la Ciudad de Osaka, donde estudió los lípidos sanguíneos bajo la dirección de Katsuyuki Miura. En 1993, a pesar de la escasa experiencia de Yamanaka en biología molecular, Thomas Innerarity lo aceptó para una estancia posdoctoral en el Instituto Gladstone de Enfermedades Cardiovasculares en San Francisco. Allí investigó la enzima Apobec1, de la que se esperaba que redujera el colesterol en sangre. Sin embargo, al sobreexpresar Apobec1 en el hígado de ratones, los animales desarrollaron de forma imprevista tumores hepáticos. El análisis de este resultado lo llevó hasta Nat1, una diana secundaria alterada en los tumores. Su posterior estudio de Nat1 en células madre embrionarias de ratón reveló cómo estas células conservan su capacidad de diferenciarse, lo que desplazó su interés principal hacia la biología de las células madre.

Aislamiento y la búsqueda de la reprogramación

A su regreso a Japón como profesor ayudante en la Facultad de Medicina de la Universidad de la Ciudad de Osaka, Yamanaka sufrió un profundo aislamiento, una etapa que él mismo bautizó como «depresión pos-Estados Unidos». Obligado a cambiar él mismo las jaulas de los ratones y sin apoyo institucional para estudiar la biología básica de las células madre, llegó a plantearse volver a la práctica clínica. Su trayectoria dio un giro decisivo en diciembre de 1999, cuando obtuvo su propio laboratorio en el Instituto de Ciencia y Tecnología de Nara. Consciente de las controversias éticas en torno a la destrucción de embriones humanos y los problemas de rechazo inmunitario, Yamanaka fijó un objetivo a largo plazo: lograr la reprogramación nuclear para convertir células somáticas maduras en células madre pluripotentes sin recurrir al uso de embriones.

Veinticuatro candidatos y el nacimiento de las células iPS

El laboratorio de Yamanaka redujo los posibles impulsores de la reprogramación a veinticuatro factores de transcripción candidatos que se expresaban en células madre embrionarias. El investigador Kazutoshi Takahashi probó estos candidatos utilizando células somáticas procedentes de ratones modificados Fbxo15-neoR, las cuales solo manifestaban resistencia a los antibióticos si se reprogramaban a un estado equivalente al de una célula madre embrionaria. Cuando Takahashi introdujo cada candidato de manera individual en los fibroblastos mediante retrovirus, no se formó ninguna colonia resistente al fármaco. Sin embargo, al suministrar los veinticuatro factores en conjunto, aparecieron colonias resistentes cuyo comportamiento reprodujo la estructura, proliferación y pluripotencia de las células madre embrionarias.

Al demostrar que las células cutáneas maduras podían reconvertirse en células madre pluripotentes sin necesidad de destruir embriones humanos, Yamanaka resolvió un obstáculo fundamental en la ciencia de las células madre. Su hallazgo de las células madre pluripotentes inducidas (iPS) transformó la biología celular y la ingeniería de tejidos, un hito por el que compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2012.

Imagen de portada: ilustración generada con IA; no es una fotografía documental.

Fuente: Nobel Prize Shinya Yamanaka