Teflón fresado y resinas expansibles: el camino artesanal de Morten Meldal hacia la síntesis de péptidos en paralelo

En la localidad suburbana de Måløv, Dinamarca, el químico Morten Meldal le pidió prestados el torno y la fresadora a su vecino para diseñar una solución a un problema que los fabricantes comerciales de instrumentos no habían resuelto. Meldal no era ajeno al trabajo físico pesado; tras conseguir un empleo a tiempo parcial a los 15 años, pasaba las tardes cargando hasta 12 toneladas de ladrillos al día en una fábrica local. Esa soltura mecánica y práctica resultó fundamental en su carrera científica. Tras obtener su título de máster en ingeniería química en la Universidad Técnica de Dinamarca (DTU) en 1981, Meldal realizó en 1983 una estancia de investigación de seis meses en el laboratorio del MRC de Robert Sheppard en Cambridge, donde contribuyó al desarrollo de los incipientes métodos de síntesis automatizada de péptidos mediante Fmoc.

De las pilas de ladrillos a los laboratorios de Cambridge

Al regresar a Dinamarca para investigar sobre los glucopéptidos, Meldal se enfrentó a importantes escollos técnicos en los métodos de síntesis comerciales. Los sintetizadores de péptidos comerciales de finales de la década de 1980 solo podían producir un péptido a la vez, lo que generaba un cuello de botella crítico para los ensayos biológicos que requerían grandes matrices comparativas de moléculas. Al mismo tiempo, los grupos de activación de carboxilo habituales se descomponían bajo las condiciones ácidas necesarias para acoplar carbohidratos a los aminoácidos. Meldal superó este obstáculo químico al establecer el uso de ésteres de pentafluorofenilo (Pfp) para la protección temporal y la activación de los grupos carboxilato. Gracias a que los ésteres de Pfp permanecían químicamente estables durante las glucosilaciones ácidas, permitieron producir bloques de construcción glucosilados intactos para su posterior ensamblaje peptídico.

El cuello de botella del péptido único

Con la protección química resuelta, Meldal abordó el obstáculo del hardware: necesitaba un equipo capaz de construir 20 péptidos de manera simultánea. Trabajando en Måløv con el torno y la fresadora de su vecino, diseñó un sistema de reacción de columnas múltiples a partir de un bloque inerte de teflón macizo. Para evitar la necesidad de incorporar 20 válvulas de salida individuales, Meldal concibió el sistema para que funcionara con una ligera sobrepresión en la parte inferior de los 20 pozos de reacción. Esta diferencia de presión retenía los disolventes líquidos dentro de los pozos durante los pasos de acoplamiento y lavado, lo que permitía operar todo el conjunto con un único tapón superior. En la base de cada pozo de reacción, integró un filtro de teflón sinterizado para retener las perlas de soporte sólido mientras permitía el paso limpio de los reactivos químicos.

Mecanizando teflón en Måløv

Las pruebas del nuevo aparato multicolumna sacaron a la luz otro desafío técnico: los propios materiales de soporte sólido. Las resinas de poliestireno convencionales se hinchaban deficientemente en los sistemas de disolventes requeridos para la síntesis de péptidos y los ensayos biológicos posteriores sobre la propia perla. Para superar esta limitación, Meldal diseñó resinas PEGA basadas en polietilenglicil (PEG). A diferencia del poliestireno tradicional, estas resinas basadas en PEG se expandían con eficacia tanto en disolventes orgánicos no polares como en soluciones acuosas a base de agua. Esta versatilidad química permitió que las reacciones ocurrieran rápidamente y capacitó a los investigadores para realizar ensayos biológicos directamente sobre las perlas de resina en medio acuoso.

Diseño de resinas para química sobre perla

El reactor de teflón original de Meldal, mecanizado en casa, demostró que la síntesis de péptidos en paralelo bajo flujo continuo era viable utilizando hardware de laboratorio personalizado. La combinación de pozos de reacción de teflón macizo, sobrepresión en el fondo y resinas PEGA expansibles superó las limitaciones de los equipos comerciales de péptido único, ayudando a consolidar la síntesis combinatoria automatizada en múltiples columnas. En la actualidad, aquel prototipo original, fabricado en un taller doméstico danés con herramientas prestadas, forma parte de la colección del Museo del Premio Nobel.

Ilustración editorial generada con IA; no es una fotografía documental.

Fuente: Nobel Prize Morten Meldal