Gefrästes Teflon und quellende Harze: Morten Meldals eigener Weg zur parallelen Peptidsynthese

Im dänischen Vorort Måløv lieh sich der Chemiker Morten Meldal die Drehbank und Fräsmaschine seines Nachbarn aus, um eine Lösung für ein Problem zu bauen, das kommerzielle Gerätehersteller bis dahin ungelöst gelassen hatten. Schweres körperliches Arbeiten war Meldal keineswegs fremd: Seit er mit 15 Jahren einen Nebenjob angenommen hatte, verbrachte er seine Nachmittage in einer örtlichen Ziegelei damit, täglich bis zu 12 Tonnen Ziegelsteine zu tragen. Diese praktische mechanische Unbefangenheit erwies sich in seiner wissenschaftlichen Laufbahn als essenziell. Nach dem Abschluss seines Masterstudiums in Chemieingenieurwesen an Dänemarks Technischer Universität (DTU) im Jahr 1981 absolvierte Meldal 1983 einen sechsmonatigen Forschungsaufenthalt in Robert Sheppards MRC-Labor in Cambridge, wo er zur Entwicklung der damals neu entstehenden automatisierten Fmoc-Peptidsynthesemethoden beitrug.

Vom Ziegelstapel in die Labore von Cambridge

Nach seiner Rückkehr nach Dänemark, wo er sich der Erforschung von Glykopeptiden widmete, sah sich Meldal mit erheblichen technischen Engpässen kommerzieller Synthesemethoden konfrontiert. Kommerzielle Peptidsynthesizer Ende der 1980er-Jahre konnten jeweils nur ein einziges Peptid herstellen. Für biologische Tests, die große vergleichende Molekülarrays erforderten, stellte dies ein gravierendes Nadelöhr dar. Gleichzeitig zersetzten sich herkömmliche carboxylaktivierende Gruppen unter den sauren Bedingungen, die für das Anknüpfen von Kohlenhydraten an Aminosäuren erforderlich waren. Meldal löste diese chemische Hürde, indem er den Einsatz von Pentafluorphenyl-(Pfp)-Estern für den temporären Schutz und die Aktivierung von Carboxylatgruppen etablierte. Da Pfp-Ester während saurer Glykosylierungen chemisch stabil blieben, ermöglichten sie die Herstellung intakter glykosylierter Bausteine für die spätere Peptidassemblierung.

Das Nadelöhr der Einzelpeptid-Synthese

Nachdem der chemische Schutz geklärt war, wandte sich Meldal dem Hardware-Engpass zu: Er benötigte eine Maschine, die 20 Peptide gleichzeitig aufbauen konnte. In Måløv entwickelte er mit der Drehbank und Fräsmaschine seines Nachbarn ein maßgeschneidertes Mehrsäulen-Reaktionssystem aus einem inerten Block massivem Teflon. Um 20 einzelne Auslassventile zu vermeiden, konzipierte Meldal das System so, dass am Boden der 20 Reaktionskammern ein leichter Überdruck angelegt wurde. Dieser Druckunterschied hielt flüssige Lösungsmittel während der Kopplungs- und Waschschritte in den Kammern, sodass die gesamte Vorrichtung mit einem einzigen oberen Stopfen betrieben werden konnte. Am Boden jeder Reaktionskammer integrierte er einen gesinterten Teflonfilter, der die festen Trägerkügelchen zurückhielt, während chemische Reagenzien sauber hindurchfließen konnten.

Teflonbearbeitung in Måløv

Beim Testen der neuen Mehrsäulen-Apparatur rückte eine weitere technische Herausforderung in den Fokus: die festen Trägermaterialien selbst. Herkömmliche Polystyrolharze quollen in den Lösungsmittelsystemen, die für die Peptidsynthese und anschließende biologische On-Bead-Tests benötigt wurden, nur unzureichend. Um diese Grenze zu überwinden, entwickelte Meldal PEGA-Harze auf Basis von Polyethylenglycyl (PEG). Im Gegensatz zu traditionellem Polystyrol quollen diese PEG-basierten Harze sowohl in unpolaren organischen Lösungsmitteln als auch in wässrigen Lösungen effizient. Diese chemische Vielseitigkeit ermöglichte zügige chemische Reaktionen und erlaubte es Forschenden, biologische Tests direkt an den Harzkügelchen in Wasser durchzuführen.

Maßgeschneiderte Harze für die On-Bead-Chemie

Meldals ursprünglicher, in Eigenarbeit gefräster Teflonreaktor bewies, dass eine parallele Kontinuierlich-Fluss-Peptidsynthese mit maßgeschneiderter Labor-Hardware praktikabel war. Die Kombination aus massiven Teflon-Reaktionskammern, Überdruck von unten und quellenden PEGA-Harzen umging die Einschränkungen kommerzieller Einzelpeptid-Geräte und trug zur Etablierung der automatisierten kombinatorischen Mehrsäulensynthese bei. Heute befindet sich dieser ursprüngliche Prototyp, der in einer dänischen Heimwerkstatt mit geliehenem Werkzeug gebaut wurde, in der Sammlung des Nobelpreismuseums.

KI-generierte redaktionelle Illustration; kein Dokumentarfoto.

Quelle: Nobel Prize Morten Meldal