Faire évoluer des molécules en laboratoire : Frances Arnold et l’évolution dirigée des enzymes

En 1973, à l'âge de dix-sept ans, Frances Arnold quitte le domicile familial de la banlieue de Pittsburgh. Écartant les parcours académiques traditionnels, la jeune femme conduit un taxi et travaille comme serveuse dans un club de jazz local. Née à Pittsburgh en 1956, troisième d'une fratrie de cinq enfants, elle traverse une jeunesse peu conventionnelle avant d'orienter ses aptitudes analytiques vers des études supérieures. Admise à l'université de Princeton, elle en sort diplômée en 1979 avec un titre en génie mécanique et aérospatial, intégrant un paysage scientifique alors dominé par les préoccupations énergétiques nationales.

Un parcours atypique vers la bio-ingénierie

Après son diplôme à Princeton, Frances Arnold rejoint le Solar Energy Research Group dans le Colorado, animée par la volonté de contribuer au développement d'alternatives aux énergies fossiles et à l'énergie nucléaire. Lorsque les financements fédéraux alloués aux énergies renouvelables chutent sous l'ère Reagan, elle réoriente sa carrière. Elle intègre l'université de Californie à Berkeley, où elle obtient un diplôme en génie chimique en 1985, avant d'effectuer un postdoctorat en chimie biophysique. En 1986, à l'âge de 30 ans, elle rejoint le corps professoral du California Institute of Technology en tant que professeure assistante.

L'obstacle de la conception rationnelle

À Caltech, Frances Arnold tente dans un premier temps d'adapter des outils biologiques en s'appuyant sur la conception rationnelle directe. Ses recherches se concentrent sur la subtilisine, une enzyme de dégradation des protéines qui fonctionne naturellement en milieu aquatique. Arnold souhaite concevoir une variante capable d'agir dans le diméthylformamide (DMF), un solvant organique couramment employé dans l'industrie chimique. À l'époque, les spécialistes de la bio-ingénierie s'attendaient à modifier manuellement des séquences d'acides aminés spécifiques sur la base de prédictions structurales. Néanmoins, les enzymes étant composées de chaînes complexes d'acides aminés repliées en structures tridimensionnelles élaborées, prédire la manière dont des mutations conçues par l'humain modifieraient le comportement des protéines s'est révélé insurmontable.

Exploiter la force de la nature

Prenant conscience des limites de l'ingénierie humaine directe, Frances Arnold abandonne la conception rationnelle au début des années 1990 pour adopter la méthode de perfectionnement propre à la nature : l'évolution. Au lieu de calculer la manière de reconstruire une enzyme, elle introduit des mutations aléatoires dans l'ADN codant la protéine de subtilisine. Elle insère ensuite ces gènes modifiés dans des bactéries, sélectionne les protéines obtenues qui présentent une meilleure activité dans le DMF, puis extrait l'ADN des variantes les plus performantes afin de répéter le cycle sur plusieurs générations successives. En 1993, Arnold démontre que ce procédé d'évolution dirigée permet d'obtenir avec succès des enzymes sur mesure particulièrement efficaces. Bien que certains confrères de l'époque aient dénigré la technique en affirmant que s'appuyer sur des mutations aléatoires n'était pas de la véritable science, la méthode a produit des enzymes fonctionnelles que la conception humaine directe n'était pas en mesure de créer.

Réécrire les règles de la bio-ingénierie

En passant d'une conception manuelle à une sélection moléculaire guidée, Frances Arnold a établi un modèle pratique pour l'ingénierie des protéines. L'évolution dirigée est devenue une méthode incontournable à travers toute la biochimie, permettant de créer rapidement des enzymes destinées à la pharmacie, aux carburants écologiques et à des procédés industriels plus propres. En 2018, à l'âge de 62 ans, Frances Arnold s'est vu décerner le prix Nobel de chimie. Sa méthode a prouvé qu'en contrôlant la diversité génétique et les forces de sélection au sein du laboratoire, les scientifiques peuvent exploiter des mécanismes naturels pour résoudre des défis chimiques complexes.

Illustration éditoriale générée par IA ; ce n’est pas une photographie documentaire.

Source: Nobel Prize FRANCES ARNOLD Women who changed science