Ein Visa-Ultimatum und somatische Rekombination: Susumu Tonegawas Weg zum Entschlüsseln des Immunsystems

Als sich das Jahr 1970 in La Jolla, Kalifornien, dem Ende zuneigte, stand der japanische Molekularbiologe Susumu Tonegawa vor einer unumstößlichen bürokratischen Frist. Sein Visum für die Vereinigten Staaten, das an ein Fulbright-Stipendium geknüpft war, lief ab und verpflichtete ihn zu einer zweijährigen Ausreise aus dem Land. Tonegawa, 1939 in Nagoya geboren, hatte 1968 an der University of California, San Diego unter Masaki Hayashi promoviert. Zu diesem Zeitpunkt arbeitete er als Postdoktorand im Labor von Renato Dulbecco am Salk Institute und kartierte Transkripte des Tumorvirus SV40. Das bevorstehende Ablaufdatum des Visums drohte seine wissenschaftliche Arbeit schlagartig zu unterbrechen.

Ein Umzug in die Schweiz

Dem biografischen Bericht des Nobelpreis-Komitees zufolge besaß Tonegawa außerhalb der USA nur wenige attraktive Forschungsoptionen. Im Herbst 1970 erhielt er jedoch einen Brief von Dulbecco, der sich gerade auf einer Europa-Reise befand. Dulbecco schlug vor, dass ein Molekularbiologe am neu gegründeten Basler Institut für Immunologie in der Schweiz moderne genetische Werkzeuge auf ungelöste Fragen der Immunologie anwenden könnte. Tonegawa folgte dem Rat und reichte eine Bewerbung beim Direktor des Instituts, Niels Kaj Jerne, ein. Jerne bot Tonegawa einen Zweijahresvertrag an, woraufhin der Forscher im Winter 1971 nach Basel zog. Da ihm die Immunologie zunächst fremd war, verbrachte Tonegawa sein erstes Jahr damit, sich in das Fachgebiet einzuarbeiten – unterstützt von dem Genetiker Charles Steinberg und der Immunologin Ita Askonas.

Kartierung der somatischen Rekombination in Basel

Ende 1971 richtete Tonegawa seinen Fokus auf die langjährige Debatte darüber, wie das Immunsystem aus einer begrenzten Anzahl vererbter Gene Millionen verschiedener Antikörper erzeugt. Mithilfe von Restriktionsenzymen und rekombinanten DNA-Techniken – Werkzeugen, die in der Immunologie bis dahin unüblich waren – baute er eine Forschungsgruppe auf. Diese umfasste anfangs die Technikerinnen Monica Shöld und Rita Schuller und wurde später um die Forscher Nobumichi Hozumi, Minoru Hirama und Christine Brack sowie Charles Steinberg erweitert. Zwischen 1974 und 1981 verglich Tonegawas Gruppe am Basler Institut die genetische Struktur von Immunglobulin-Genen in embryonalen Zellen mit der in reifen, Antikörper produzierenden Zellen. Ihre Experimente bewiesen, dass die Antikörpervielfalt nicht vollständig im vererbten Erbgut codiert ist, sondern durch somatische Rekombination – das physische Neuordnen und Umgruppieren vererbter Gensegmente – sowie durch somatische Mutation während der Zellreifung entsteht.

Rückkehr nach Amerika und molekulare Entdeckungen

Nachdem der Mechanismus der Antikörpervielfalt geklärt war, kehrte Tonegawa 1981 in die Vereinigten Staaten zurück, um eine Professur am Center for Cancer Research des Massachusetts Institute of Technology unter der Leitung von Direktor Salvador E. Luria anzunehmen. Am MIT weitete Tonegawa seine Forschung auf die zelluläre Immunität aus. Sein Labor identifizierte einen gewebespezifischen transkriptionellen Enhancer innerhalb des Gens für die schwere Kette der Immunglobuline, was erklärte, wie neu angeordnete Antikörpergene selektiv aktiviert werden. Darüber hinaus entdeckte Tonegawas Team beim Klonieren von T-Zell-Rezeptor-Untereinheiten eine spezifische Gen-Untereinheit, die zur Entdeckung des Gamma-Delta-T-Zell-Rezeptors führte. Für seine Erkenntnisse zu den genetischen Prinzipien der Antikörpervielfalt wurde Tonegawa 1987 mit dem Albert and Mary Lasker Award sowie dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet.

Die molekulare Logik der immunologischen Anpassungsfähigkeit

Tonegawas erzwungener Abschied aus Kalifornien veränderte letztlich den Verlauf der Immunologie. Indem er bewies, dass die somatische Rekombination es einem überschaubaren Satz vererbter Gensegmente ermöglicht, sich zu Millionen unterschiedlicher Antikörper zusammenzufügen, zeigte seine Arbeit den genauen molekularen Mechanismus auf, mit dem höhere Organismen aus einem begrenzten genetischen Bauplan eine anpassungsfähige Immunabwehr konstruieren.

Titelbild: KI-generierte Illustration; kein Dokumentarfoto.

Quelle: Nobel Prize Susumu Tonegawa